王钢论文《中国中医药信息杂志》肾炎灵颗粒剂

文献出处：《中国中医药信息杂志》  2003年4月第10卷第4期

肾炎灵颗粒剂对慢性原发性肾小球疾病

脂质代谢的影响

孙伟  王钢  曾安平

（江苏省中医院全国中医肾病医疗中心  南京2009）

提  要  目的： 探讨肾炎灵颗粒剂对慢性原发性肾小球疾病脂质代谢的影响。方法： 174 例患者全部服用肾炎灵颗粒冲剂进行治疗, 观察治疗前后其血清胆固醇、三酞甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及载脂蛋白A、B的水平。结果：泽炎灵颗粒剂能明显降低胆固醇、三酞甘油、低密度脂蛋白、载脂蛋白B 的含量, 提高高密度脂蛋白的含量。结论: 肾炎灵颗粒剂对慢性原发性肾小球疾病的脂质代谢紊乱有调整作用。

关键词   肾炎灵颗粒剂   慢性原发性肾小球疾病   脂质代谢

    我院从20 世纪70 年代末起使用雷公藤结合辨证治疗慢性肾小球疾病, 并不断深化处方组成和剂型更新, 均取得良好疗效^［1～4］。1994年以来, 笔者结合慢性肾小球疾病基本病理特点, 研制了具有健脾益肾、补气养阴、解毒和络作用的肾炎灵颗粒剂, 疗效逐步提高, 副反应更小。本文主要分析其对血液脂质代谢的影响。

1   对象及方法

1.1    病例选择

    我院肾科住院患者174 例, 其中慢性肾炎109 例, 男66例, 女43 例；难治性肾病综合征65 例, 男性42例, 女性23例。患者年龄18～68岁, 平均（38.8 士11.3 ）岁。全部病例肾功能均在正常范围内, 无肝功能损害, 排除继发性肾病。

1.2   治疗方法

    全部病例均使用肾炎灵颗粒剂（主要成分为雷公藤、生黄芪）, 另加山茱萸、爵床、甘草。雷公藤以醋酸乙酯方法提取, 并经酒精渗漉, 加入余药, 干燥, 制成颗粒。每日总量60g，所含雷公藤、生黄芪总量分别为15、40g，20g/次, 每日3次，冲服。疗程3～6个月。服药期间饮食无特殊控制, 不服用利尿药、降脂药及ACEI。

1.3   实验方法

    取空腹静脉血2ml。总胆固醇(TC)测定用酶法, 三酞甘油（TG）测定乙酰丙酮法, 聚乙醇分离高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）, 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）用公式计算, 载脂蛋白A₁（apoA₁）、脂蛋白B（apoB) 测定用火箭电泳法。

1.4   统计分析方法

    全部结果均用X^-±S 表示, 两样本的比较用配对t 检验进行, 以P<0.05作为显著性的判别标准。

2    结  果

2.1    慢性肾炎的脂代谢变化 （见表1）

    109 例慢性肾炎患者中 35例病人测定了治疗前后血脂、脂蛋白的变化, 发现能明显降低CH、TG以及LDL , 升高HDL和apoB, 除apoA₁外, 在脂代谢的各项指标上治疗前后差别均有显著性意义。

2.2    难治性肾病综合征的脂代谢变化（见表2）

表1   慢性肾炎脂代谢变化（X^-±S, mmol/L）

注: 与治疗前比较, ^*P<0.05

    难治性肾病综合征患者分肾炎灵颗粒剂治疗组和西药为主治疗组进行治疗前后对比。难治性肾病综合征患者治疗前β脂蛋白、CH、TG、LDL-C、apoB均明显高于正常值, 经肾炎灵颗粒剂治疗后CH、TG、HDL、apoB 、apoA₁/apoB与治疗前比较显著下降(P<0.01),HDL-C则有明显上升(P<0.05)。西药组仅 apoB及 apoA₁/apoB有差异, 其他指标无显著性差异(P<0.05)。

3、讨 论

    脂质代谢异常与各类肾脏疾病, 特别是肾小球疾病之间有着密切联系。血清脂质及脂蛋白水平的变化是肾脏疾病患者普遍的临床生化特征, 同肾脏疾病的病理发展过程有着密切的联系, 对肾脏病患者的预后发挥着重要的影响。一组包括慢性肾炎、肾病综合征、尿毒症68例病人的观察提示:三类患者血清TG、VLDL、LDL-C及8LDL-C/HDL-C 比值显著高于健康人(P<0.01), 而HDL-C显著低于健康人(P<0.01)；高胆固醇血症的发生率肾病综合征为81.8 %, 慢性肾炎为58.0 %,尿毒症为 35.0 %^［5］。高脂血症对肾脏具有一定毒性, 有人称之为“ 脂质肾毒性”^［6、7］, 它可能在肾脏病变的进行性发展、肾小球动脉硬化的发生、CFR进展中具有重要作用。高脂血症本身还直接导致动脉硬化(AS) 和冠心病（CHD）, 是慢性肾病长期存活过程中导致死亡的主要原因之一^［8］。它还可以通过生成氧自由基、诱导血小板聚集和释放、诱导单核一巨噬细胞浸润并释放多种水解酶和细胞因子、干扰前列腺素合成等多种机制损伤肾小球的结构和功能。动物实验发现, 高脂饮食加重肾组织及肾功能损伤；相反, 限制饮食或用药物治疗高脂血症均可减轻肾脏损伤^［9］。所以, 肾脏病患者的高脂血症越来越受到重视。就中医理论来说, 高脂血症由脾肾两虚,水谷不化精微, 聚湿酿热, 湿热交结为患所致, 是形成慢性肾脏疾病湿癖病理的重要因素汇^［10］。无论是慢性肾小球肾炎, 还是难治性肾病综合征, 湿癖均是影响疾病过程的重要标邪。

    肾脏高脂血症形成的机理尚未完全清楚, 可能与低白蛋白血症、胶体渗透压尤其肝细胞周围胶体渗透压下降和脂代谢调节物质从尿中丢失等因素有关^［11］。但有人还指出, 载脂蛋白的异常并未与低蛋白血症相关^［5］, 肾病综合征高脂血症与病理类型无关^［12］。表明慢性肾脏疾病高脂血症的普遍性。脂质异常对肾脏的损害机制还不清楚, 目前认为可能与以下因素有关：①肾小球通透性增加。持续性的蛋白尿导致高脂血症, 此时脂蛋白经基底膜滤过并通过电荷亲和作用而被基底膜上的氨基多糖所“ 捕获” , 从而使基质膜上的电荷屏障功能降低, 通透性更为增加。②肾小球系膜细胞中脂质的沉积。当高浓度的LDL和VLDL 的血液经系膜区滤过时, 一部分脂蛋白可因与氨基多糖结合而沉积下来, 造成局部脂质沉积,系膜细胞可以摄取氧化型的LDL , 这种氧化型的更具有毒性作用的LDL脉硬化的发生密切相关。该氧化型的LDL激巨噬细胞产生生长因子、细胞因子及其他能刺激胶原合成和系膜细胞增生的介质。过多的这类细胞外基质和系膜细胞增长是形成肾小球硬化和间质纤维化的根本原因。③内皮细胞损伤。损伤的内皮细胞产生前列环素的功能降低, 并促进血小板聚集。前列环素具有扩血管作用, 还能抑制血小板聚集。聚集的血小板能释放血小板生长因子, 后者能促进系膜细胞增殖而产生损伤作用。④ 血液凝固性增加, 导致肾小球内微血栓形成, 加剧肾脏损害。⑤小球单核细胞浸润增加, 进而分泌多种炎症因子、生长因子和细胞因子, 造成连锁反应, 加剧细胞外基质增生。

    有人^［13］报道, 难治性肾病综合征的原因之一为高脂蛋白血症, 并认为持续性高LDL下, 流入肾小球的LDL增加, 肾小球的损伤机理是单核细胞和巨噬细胞活化, 出现凝固一纤溶异常, 肾小球内细胞因子产生增加, 在内皮细胞、系膜区出现粘附分子, 基底膜组成成分变化和负电荷减少。王氏等^［14］引的研究指出, 大分子量LDL小球系膜细胞（GMC）损伤的作用,, 早期通过促进活性氧（ROS）、血小板活化因子（PAF）等炎症介质的释放, 促进GMC增殖、基质扩展、收缩血管、促进血小板聚集, 后期是对细胞的毒性, 释放溶酶体酶包括乳酸脱氢酶（LDH）使GMC产生一系列损伤。肾炎灵颗粒剂明显降低血浆LDL, 升高HDL, 既阻断致病加速因素, 又提高拮抗因素, 可能是肾炎灵颗粒剂有效降脂, 进而达到治疗目的的作用机理之一。

    肾炎灵颗粒剂以雷公藤、黄茂为主药, 具有健脾益肾、补气养阴、清热解毒、和络化湿的作用, 能针对性地对慢性肾病的高脂血症的多个代谢环节起作用。雷公藤作为清热解毒药, 是公认的免疫抑制剂, 能有效抑制细胞免疫, 抑制炎症反应。其活血作用能改善由于高脂血症等原因形成的癖血病理。本方能有效地降低TC、TG 和LDL、apoB, 升高HDL。LDL可通过对肾小球系膜细胞(GMC)增殖的双向作用（低浓度促进、高浓度抑制） , 对GMC的毒性以及促进GMC释放活性氧、血小板活化因子、肿瘤坏死因子等, 直接或间接引起肾小球损伤。实验中如加入HDL , 可以减少高浓度LDL 对细胞的毒性作用。因此, HDL 对肾脏的保护作用主要是通过竞争性抑制系膜细胞上的LDL受体而起作用^［15］。所以, 有效地纠正高脂血症, 调整血浆脂蛋白比例, 不仅有助于预防心血管并发症的发生, 而且对保护肾小球功能具有重要意义。载脂蛋白是脂蛋白在血浆中发挥生理功能的核心部分,apoA₁为HDL的主要结构, apoB为LDL 的主要结构蛋白。有人^［16］对43 例肾脏病患者的肾活检标本进行了免疫组化分析, 同时进行了系列的临床观察, 发现apoB、apoE在肾小球系膜和毛细血管内沉积均阳性组有明显的弥漫系膜细胞及基质增生, 同时有明显的肾小球硬化。所以, 肾炎灵颗粒剂降低apoB 的水平, 对减轻肾小球损伤、防止肾小球硬化是有积极作用的。有人^［17］在以黄茂与养阴结合的方剂中证实, 虽然实验过程中未发现尿蛋白、血压有明显变化, 但能改善低蛋白血症和总体蛋白贮备, 明显降低LDL和apoB。同时观察到肾小球系膜区及间质内细胞外基质的沉积明显减少。进一步的研究^［18］还证明,黄茂降脂的机理与西药他汀类调脂药不同, 可能部分是通过上调LDL 受体的表达, 从而增加对循环中胆固醇的摄取和降解来实现的。以此分析表明, 以雷公藤、黄茂为主药的肾炎灵颗粒剂对慢性肾病血浆脂质总体、对脂质组分和肾毒性最显著的载脂蛋白apoB 均有明显的改善作用, 是其作用机理之一。雷公藤、黄茂降脂保肾是有充分药理基础的。