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王钢论文《天津中医》中西医结合防治慢性肾功

来源:南京博大 时间:2014-10-30 20:45 点击: 次

文献出处:《天津中医》2002年12月第19卷第6期

中西医结合防治慢性肾功能衰竭的

系列临床报告及分子生物学机制研究

王  钢

( 江苏省中医院全国中医肾病医疗中心, 南京210029)

作者简介  王钢, 男, 1956 年3 月生, 江苏无锡人, 1987 年毕业于南京中医药大学, 获博士学位。现任南京中医药大学教授、博士生导师, 南京中医药大学第一附属医院( 江苏省中医院) 主任师, 国家中医药管理局肾病医疗中心、重点学科主任, 学科带头人, 江苏省“ 135”医学重点学科带头人。担任中国中医药学会理事, 中医药学会内科分会常务理事, 博士研究会副主任委员,全国中医肾病专业委员会副主任委员, 华东地区及江苏省中医肾病专业委员会主任委员, 国家药品监督局新药评审专家。入选国家人事部“百千万工程”和江苏省政府“333 人才工程”第一二层次人选。曾于1989、1993、1997 年3 次赴日本东京大学、北里大学作高级访问学者及合作研究。1991 年获国务院、国家教委授予的“作出突出贡献的中国博士学位获得者”, 1998 年被卫生部评为优秀归国人员, 享受国务院特殊津贴。作为课题负责人科研成果获部省级科技进步二等奖3 次, 三等奖1 次, 四等奖2 次, 转让科技成果6 项, 获国家发明专利1 项。目前作为课题第一负责人承担国家级课题3 项( 其中国家科技部“十五”重点攻关项目1 项, 国家自然科学基金课题2 项) 。发表论文106 篇, 其中在国外杂志发表论文8 篇, 主编出版专著5 本。培养指导博士后1 名, 博士生8 名, 硕士生8 名。

 

摘  要   根据临床经验提出中医、西医治疗慢性肾功能衰竭(CRF) 的长处, 为发挥中西医结合治疗CRF 的长处提供了依据。并总结了江苏省中医院全国中医肾病医疗中心防治CRF 的系列临床经验, 介绍了中医中药对CRF 的三级防治新方法, 既有大样本的临床总结、随访, 又有独特的诊治经验, 防中有治, 治中寓防, 防治结合。最后以摘要形式报告了3 类中药保肾片治疗CRF 的作用机制可能与降低肾脏中的内皮氧化LDL 受体、细胞增殖因子TGF-β、细胞外基质主要成分I、IV型胶原的mRNA 表达, 抑制系膜细胞增殖及促进其凋亡有关。

关键词    中西医结合; 慢性肾功能衰竭; 中药保肾片; 分子生物学

中图分类号: R69215   文献标识码: A    文章编号: 1004- 5392( 2002) 06- 0001- 04

1   中医治疗慢性肾功能衰竭(CRF) 的长处

1.1 突出辨证论治, 整体微调

    CRF 特别是发展至晚期临床所出现的涉及到多脏器、多系统损伤的临床综合征, 病情复杂变化多端, 临床难以一种治法、一种药物治疗, 而多种药物的叠加治疗又易加重肾脏贫血, 所以中医中药辨证论治为主, 进行整体微调治疗最适宜于该病。临床根据医师的经验有突出正虚辨证, 有突出邪实辨证,有以阴阳辨证为主, 有以脏腑辨证为主, 有根据肾功能、尿量辨证, 有根据升降失衡辨证, 有根据病邪盛衰、病情轻重分阶段辨证, 有根据原发病辨证, 有根据实验室指标辨证, 最多见的是根据CRF 的常见病机从正虚邪实辨证。

1.2 中医中药综合治疗CRF

    中医中药在保护残存肾单位, 延缓CRF 病程进展的作用已得到证实, 特别是结合CRF 表现出的临床综合征, 以辨证论治中药复方为主, 结合活血化瘀中药静脉滴注, 中药保留灌肠, 穴位外敷, 中药药浴等综合治疗, 取得了比单纯口服中药、单纯西药组更好的疗效。

1.3 有效单味中药冬虫夏草、大黄治疗CRF 的开发

    本院邹云翔教授在1955 年出版的《中医肾病疗法》专著中首先介绍了用冬虫夏草治疗尿毒症的经验( P94) 。经过40 余年临床和实验研究, 冬虫夏草改善尿毒症患者的蛋白代谢, 提高细胞免疫功能, 改善肾缺血及肾小管和间质损伤, 促进肾内表皮生长因子, 延缓CRF 进展等疗效和作用机理已得到共识。本院肾炎研究组在1959 年首创用大黄抢救尿毒症获得成功, 并出版了专著《严重尿中毒中医治疗一

得》, 引起学术界很大反响, 这项研究1961年又登载在《中医杂志》上。目前大黄治疗和延缓CRF 的作用已得到临床和实验的充分证实。

2   西医治疗CRF的长处

2.1 通过控制血压达到肾保护作用近年来血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 和血管紧张素Ò受体拮抗剂(Ang II RA) 的开发和应用, 为肾性高血压的治疗以及通过降压达到肾保护开创了新的里程碑。ACEI 和Ang II RA 已被公认具有延缓CRF 病程进展的作用。值得注意的是, 控制血压一定要达到目标值, 才能起到保护靶器官包括肾脏的作用。

2.2 促红细胞生成素(EPO) 治疗肾性贫血

    20 世纪80 年代中期人基因重组EPO 问世, 开创了肾脏病领域对于肾性贫血治疗的新里程碑。Winear ls 等在1986 年最早报道, 采用人重组EPO治疗10个肾性贫血患者获得成功, 后来的大样本也取得了满意的结果, 成为治疗肾性贫血的突破性进展。EPO是利用DNA 重组技术人工合成的激素, 其生物活性、免疫学特性与自然EPO完全相同, 无明显副作用。

2. 3 低蛋白饮食( LPD) 或LPD+ 必需氨基酸疗法( EAA) 或LPD+ a 酮酸疗法

    LPD 延缓CRF 进展作用已被公认, 在20 世纪80 年代、90 年代非常强调。一般认为蛋白质摄入量在0.5~0.6g/(kg·d) 可以维持病人的氮平衡。LPD+ EAA 或α- 酮酸, 使严格限制蛋白成为可能, 避免过低蛋白引起营养不良。近年来对饮食蛋白质来源的选择有了新的认识, 从而使CRF 病人的单调饮食多样化了, 如担心血浆尿素氮(BUN) 升高而禁止豆类食品, 被认为是没有根据的。

3   中西医结合防治CRF经验

3.1   一级防治

    指对已有的原发和继发性肾脏疾病经中西医结合未能控制病情, 可能发展到肾损害, 或已进入早期肾损害患者(血清肌酐Scr正常~177 µmol/L) 。临床对于原发或继发性肾脏疾病的治疗步骤是先中医中药治疗(附1) , 效果不好改用中西医结合, 效果仍不好再回到单纯中医中药, 这时的中医中药治疗着眼点不在消除蛋白尿、血尿, 而在于保护肾功能。采用这一治疗原则大部分患者肾功能得到维护, 部分甚至蛋白尿、血尿随着治疗时间延长而明显好转。例如: 对于肾穿刺病理诊断为局灶节段硬化性肾病(FSGS) 患者, 糖尿病肾病蛋白尿明显的患者, 即使当时肾功能还正常, 应该未雨稠缪, 从治未病理论着手, 重点保护肾功能, 防止CRF的发生。

附1: 肾炎灵颗粒剂治疗难治性肾病综合征的临床、病理、细胞学研究

    用雷公藤复方制剂肾炎灵颗粒剂治疗难治性肾病综合征65 例, 其中55 例经肾穿刺明确病理诊断。第1个疗程( 2个月) 末的近期总有效率为78.46%; 继续进行第2、3个疗程能明显提高有效率。除对尿蛋白有明显降低作用外, 还能改善蛋白质和脂质代谢, 保护肾功能。随访发现复发率仅为15.40%, 显示远期疗效也较肯定。毒副反应明显低于单独雷公藤制剂。实验(1) 结果提示, 肾炎灵颗粒剂可明显降低嘌呤霉素肾病大鼠的尿蛋白定量, 降低血胆固醇及甘油三酯含量, 减轻肾脏组织病理损害。实验(2) 结果提示, 喂服中药肾炎灵颗粒剂大鼠的血清, 对培养的系膜细胞3H_thymidine 的掺入率的抑制作用, 与小牛血清培养液对比P <0.01, 而且在0.5%低浓度时即显示有明显的抑制作用。对成纤维细胞的3H- thymidine 掺入率的抑制作用,在10%、20% 浓度时, 与10%、20% 未喂药大鼠血清培养液对照组对比P<0.01。

3.2   二级防治

    指肾功能不全失代偿期患者(Scr186~442 µmol/L) 。这一阶段的治疗重点是明确诊断和治疗原发病, 清除CRF 急剧恶化的因素, 中医辨证论治保护肾功能。发现肾功能不全失代偿期患者,首先应及时诊断原发病, 如B 超检查肾脏没有明显缩小, 结构尚清楚, 应及时进行肾穿刺明显病理诊断。近3a 中对32 例这类患者进行了肾穿刺, 52%的患者肾功能得到改善, 40%肾功能恢复了正常, 其他如胰岛素强化治疗糖尿病, 积极控制高血压治疗高血压肾病, 解除梗阻性肾病的梗阻, 均可有效地保护靶器官, 使肾损害减轻, 肾功能得到保护或延缓其恶化。即使B超检查肾脏已缩小, 或结构模糊的患者, 采用中医中药平补平泻、补益肾元、和络泄浊治疗, 取得了较好疗效。这一阶段特别是Scr 在300 µmol/L以下, 是中医中药治疗CRF 疗效最好时期, 有许多CRF 患者即使未能恢复肾功能, 但Scr 在此时期可稳定若干年(附2) 。

    附2: 运用邹云翔教授经验治疗CRF 149例近远期临床疗效观察运用邹云翔教授辨证论治CRF 的经验, 治疗CRF 氮质血症期患者148 例, 近期有效率83.1% , 明显高于对照组50.0%的有效率( P< 0.05) , 治疗组及对照组尿蛋白定量均有下降, 但治疗组更为明显。治疗组Scr 下降显著, 对照组无明显改变, 两组患者的血红蛋白( Hb) 、血尿素氮(BUN) 、尿酸( UA) 近期改变不明显。对其中88 例患者进行了远期随防观察, 经治疗后1/SCr 随时间变化(月) 关系的直线斜率(b值) 与治疗前有显著差别, 并由此理论上推测5a 进入尿毒症终末期的患者人数(ESRF),治疗前64例, 占72.72%, 治疗后为29例,占29.50% , 两者有显著性差异(P< 0.01) 。

3.3   三级防治

    指肾功能衰竭期但尚未透析的患者(Scr 451~707 Lmol/L) 。这一阶段治疗重点控制血压, 维护水、电解质平衡, 纠正酸中毒和肾性贫血, 中医采用静滴中药, 中药保留灌肠等综合治疗。寻找可逆因素及控制原发病仍是非常积极重要的治疗手段。这一阶段病情多变, 中医中药治疗亦应随症论治, 概括为以下几点: 1) 重视和胃泄浊: 恶心呕吐是常见症状, 如见舌苔白腻, 乃宜温化降逆, 方用小半夏加茯苓汤; 如舌苔黄腻, 是湿毒化热, 治宜清化降逆,方用苏叶黄连汤。2) 重视中医辨证风寒、风热、湿热、水湿、浊毒等可逆因素, 使用解表、化湿、清利法, 清除可逆因素。3) 慎用温补, 巧用大黄, 佐用通络之品。治疗CRF 少用峻猛温补之品, 可用菟丝子、仙灵脾补益肾阳并注意阴中求阳;大黄宜用制大黄, 且每日大便次数不超过3 次为宜; 避免大剂量单纯使用活血化瘀药, 应在辨证的基础上加用活血和络之品。4) 宜合理地将口服辨证方汤药、有效中成药、静脉滴注活血化瘀中药制剂、外敷、灌肠、药浴结合起来综合治疗。本院对198 例CRF 患者进行综合治疗, 疗效优于单纯西药或单纯一种中药治疗组(附3) 。

    附3: 中医多途径给药延缓CRF 病程进展的远期疗效----附198 例病例分析为了进一步提高中医药治疗CRF 疗效, 随机将平均Scr 为(541.43± 155.71) Lmol/ L 的198 例住院病人分为3组: 1) 口服中药组65 例; 2) 二联组(口服中药+ 中药保留灌肠) 67例; 3) 三联组(口服中药+ 中药保留灌肠+ 中药静脉滴注) 66例。结果: 三联组的1/ Scr 随时间变化(月) 关系的直线斜率(b值)与口服中药组和二联组有显著差异, 提示: 三联组肾衰进展速度最为缓慢, 可改善肾衰症状, 生存质量方面亦以三联组为优。说明: 针对CRF 多种病理因素, 通过内服、灌肠及静脉滴注多途径给药, 不但起到综合治疗的目的, 而且各有其针对性, 以期直达病所。

4   三类中药保肾片治疗CRF 分子生物学机理研究

4.1 保肾片对食盐敏感性高血压肾损害大鼠LOX- 1 和细胞增殖因子基因表达的影响

    目的: 围绕最新发现的内皮氧化低密度脂蛋白受体( LOX- 1) 与高血压和肾损害的机理, 从分子生物学方面探讨中药保肾片对LOX- 1 以及细胞增殖因子TGF-β、细胞外基质主要成分Ñ型胶原的影响。方法: 对DS、DR 系大鼠半数予以高盐饮食, 其余予对照饮食, 另设高盐饮食 + 中药保肾片高低剂量两组。4 周实验结束后断头处死, 切取肾脏,测定有关生化指标, 并提取总RNA, RT- PCR 处理制备探针,Northern blot 测定LOX-1、TGF-β、I型胶原的mRNA 表达。结果: 1) 服用8% 高食盐的DS 大鼠主动脉及肾脏LOX-1 mRNA 表达显著上调。2) 高食盐DS 大鼠LOX-1 升高同时可见TGF-β和I 型胶原mRNA 表达增加。3) DS 高食盐大鼠见到血压升高, 血胆固醇、甘油三酯升高, 血肌酐升高, 尿蛋白排泄增多。4) 中药保肾片与对照组相比, 8% 高食盐DS 大鼠的LOX-1、T GF-β、I型胶原的mRNA 表达显著降低, 血压、血脂、血肌酐、尿蛋白亦见明显下降。结论: 1) LOX- 1 在高血压大鼠的主动脉上mRNA 表达上调, 可能与内皮依赖性血管舒张的损害有关。2) 食盐敏感性DS大鼠的高血压肾损害进展与LOX-1 升高、多种细胞增殖因子及细胞外基质产生增加有关。3) 保肾片可显著降低LOX-1 的mRNA 表达及TGF-β、I型胶原的产生, 降低血压和蛋白尿, 改善脂质水平和肾损害。中药保肾片治疗CRF、延缓高血压肾损害进展的作用机制, 与降低肾脏中LOX-1、T GF-β及I 型胶原的mRNA 表达有关。

4.2 保肾片对系膜细胞机械性伸展诱导的增殖因子和细胞外基质成分的影响

    目的: 在肾小球硬化的进展中, 肾小球内压升高是一种主要的启动因子, 小球内压升高能增加系膜细胞的伸展强度。本研究探讨在培养的大鼠系膜细胞中, 机械性伸展对TGF-β细胞外基质成分mRNA 表达的影响, 以及中药保肾片的抑制作用。方法: 用机械性伸展装置刺激培养的肾系膜细胞, 并在培养液中加入喂服中药保肾片大鼠的血清, 用( 收稿日期: 2002- 10- 18)Northern  blot分析TGF-β1、TGF-β3 和I、IV型胶原mRNA 的表达。结果: 机械性伸展以时间依赖性方式刺激TGF-β1 和TGF-β mRNA 的表达,同时也发现机械性伸展能诱导系膜细胞外基质的主要成分I、IV型胶原和纤维结合素的mRNA 表达亢进;中药保肾片对系膜细胞机械性伸展诱导的细胞增殖因子TGF-β1和细胞外基质的主要成分I、IV型胶原mRNA 表达具有明显的抑制作用。结论:机械性伸展刺激能够诱导产生TGF-β1、T GF-β3和I、IV型胶原mRNA 的表达。中药保肾片延缓CRF 的作用机理与抑制细胞增殖因子和细胞外基质成分的 mRNA表达有关。

4.3 保肾片对人系膜细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响

    目的: 探讨对CRF 治疗有效的中成药复方保肾片对人系膜细胞生物学行为的影响。方法: 以健康志愿者服用保肾片, 取不同浓度含药人血清加入系膜细胞培养体系中。应用MTT 法和流式细胞仪检测系膜细胞增殖、凋亡和细胞周期。结果: 含中药保肾片的血清组, 与正常人血清对照组相比, 显著抑制人系膜细胞增殖( P<0.05) , 并且使大量系膜细胞阻滞在G0/G1 期, 能诱导人系膜细胞发生凋亡。结论: 保肾片延缓CRF 进展的作用机理之一是抑制系膜细胞增殖和促使其凋亡。

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